SETI.Germany Forum - SiDock@home: Angriff auf die Poren in der Hülle von SARS-CoV-2

Nach Abschluss der laufenden Arbeit an RNA-abhängiger RNA-Polymerase (RdRp) steht das Hüllprotein (Eprot) von SARS-CoV-2 als nächstes Ziel bereit, genauer die aus jeweils fünf dieser Proteine gebildeten Poren in der Virushülle. Ein ausführlicher Artikel über dieses Protein findet sich im Blog der Coronavirus Structural Task Force.

SARS-CoV-2-Hüllprotein ist das fünfte Bindungsziel
Unser fünftes Bindungsziel ist das Hüllprotein. Wir haben eine emotionale Beziehung zu diesem Protein, weil wir in der Frühphase unseres Projekts erforscht haben, wie gut es als potentielles Bindungsziel für Wirkstoffe gegen Covid-19 geeignet ist.

Mit einer Kettenlänge von nur 75 Aminosäuren ist das Hüllprotein (engl. envelope protein, E) das kleinste der vier Strukturproteine, die SARS-CoV-2-Partikel ausmachen, und es ist unentbehrlich für die Fähigkeit des Virus, Zellen zu infizieren. Aufgrund von Daten anderer Coronaviren vermuten Forscher, dass Gruppen aus fünf E-Proteinen Poren in der Lipiddoppelschicht der Virushülle bilden. Es gibt jedoch keinen direkten Beweis dafür, weil die Strukturcharakterisierung von Membran-überspannenden Proteinen mit den am häufigsten verwendeten Verfahren - Röntgenkristallographie und Kryoelektronenmikroskopie - schwierig ist. Die Gruppe von Mei Hong am Massachusetts Institute of Technology hat stattdessen Kernspinresonanzspektroskopie verwendet, um die Struktur des E-Proteins aufzulösen und die Porenbildung zu bestätigen (in Nature Structural & Molecular Biology (2020), DOI: 10.1038/s41594-020-00536-8, engl.). Die Gruppe hat auch untersucht, wie zwei Wirkstoffe, Amantadin und Hexamethylenamilorid, an die Pore binden und sie blockieren können. Obwohl diese Wirkstoffe nur schwach an die Pore binden, sagen die Forscher, dass neue Strukturinformationen bei der Entwicklung von Wirkstoffen gegen das Virus helfen könnten.

In unserem virtuellen Hochdurchsatz-Screening (engl. High-throughput virtual screening, HTVS) werden wir eine Milliarde kleiner Moleküle auf die Pore des E-Protein-Pentamers ansetzen. Wir hoffen, ein paar schöne Moleküle zu finden, welche die Pore blockieren können.

19.03.2021, 22:50:22 MEZ

Originaltext:

Zitat von https://www.sidock.si/sidock/forum_thread.php?id=97

Fifth Target is SARS-CoV-2 EProtein
Our fifth target is the E protein. We are emotionally attached to this protein because we explored its druggability in the early days of our project in the context of Covid.

At only 75 amino acids long, the envelope protein (E) is the smallest of the four structural proteins that make up the SARS-CoV-2 virus particle, and it is essential for the virus to infect cells. Data from other coronaviruses led researchers to suspect that groups of five E proteins form a pore that spans the lipid bilayer membrane of the virus. However, there was no direct evidence because the structural characterization of membrane-spanning proteins is difficult with the most commonly used techniques - X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Mei Hong's group at the Massachusetts Institute of Technology instead used nuclear magnetic resonance spectroscopy to solve the structure of the E protein and confirm pore formation (Nat. Struct. Mol. Biol. 2020, DOI: 10.1038/s41594-020-00536-8). The group also investigated how two drugs, amantadine, and hexamethylene amiloride, can bind to and block the pore. Although these drugs only bind weakly to the pore, the researchers say the new structural information could help in the development of drugs that target the virus.

In our HTVS, we will screen 1 billion of the small molecules to the pore of the E protein pentamer. We hope to find some nice molecules that can block the pore ;-)
19 Mar 2021, 21:50:22 UTC