• Defender

    von Veröffentlicht: 19.04.2020 07:45
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    Rosetta@home nimmt künftig nun auch große Proteine mit bis zu 2000 Aminosäuren (hier ein Beispiel mit 1273 Gliedern) ins Visier und veranschlagt dafür bis zu 4 GB RAM.

    Rosetta@home: Anpassungen bezüglich COVID und anderer großer Proteine

    Ich wollte versuchen, allen bewusst zu machen, dass das Projekt einige der größten Protein-WUs vorbereitet, die jemals auf R@h liefen. Diese werden pro Modell viel länger brauchen als kleinere Proteine. Das wird es sehr schwierig machen, die "geschätzte verbleibende Laufzeit" genau darzustellen. Es wird die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Aufgaben länger laufen als eure WU-Laufzeitpräferenz vorgibt, insbesondere wenn ihr eine Laufzeitpräferenz habt, die weniger als die 8 Stunden Standardlaufzeit beträgt. Um dem Rechnung zu tragen, wird der Watchdog länger ruhen als früher und nur WUs beenden, die mehr als 10 CPU-Stunden länger als die Laufzeitpräferenz gelaufen sind.

    Diese lang laufenden Modelle werden zu einem hohen Grad an Laufzeitschwankungen zwischen den einzelnen Aufgaben führen. Es kann vorkommen, dass eine Aufgabe fast doppelt so viel Punkte erhält wie eine andere. Das liegt daran, dass sie zwei Modelle ausgeführt hat, anstatt eines. Die Gutschrift sollte im Allgemeinen proportional zur Menge der in die Aufgabe investierten CPU-Zeit sein.

    Diese hohe Variation in der Laufzeit wird eine Herausforderung für den BOINC-Manager bei der Entscheidung darstellen, wie viel Arbeit er anfordern sollte. Ihr könnt dem BOINC-Manager helfen, zu viel Arbeit zu vermeiden, wenn ihr euren Arbeitspuffer auf unter einen Tag begrenzt.

    Außerdem haben einige von euch kürzlich Arbeitseinheiten gemeldet, die vor ihrer Laufzeitpräferenz abgeschlossen wurden. Dies wird auch bei diesen lang laufenden Modellen häufiger vorkommen. Wenn ihr z.B. die standardmäßige Laufzeitpräferenz von 8 Stunden habt und das erste Modell 5 Stunden für die Fertigstellung benötigt, dann wird es nach 5 Stunden aufhören und zurück gemeldet, weil ein zweites Modell die Präferenz überschreiten würde. Das Projektteam zieht es vor, dass ihr die Laufzeitpräferenz nicht ändert, was derzeit zu 8 Stunden Laufzeit führt. Wenn diese hohen Laufzeitschwankungen euch jedoch Probleme bereiten, möchte ich darauf hinweisen, dass die Einstellung einer längeren Laufzeitpräferenz im Allgemeinen zu konsistenteren Bearbeitungszeiten führt. Beachtet einfach, dass Änderungen der Laufzeitpräferenz sowohl auf bestehende heruntergeladenen Arbeitseinheiten als auch auf neue Arbeitsanforderungen angewendet werden. Daher schlage ich immer vor, Änderungen nur dann vorzunehmen, wenn ihr einen kleinen Arbeitspuffer habt, und die Laufzeitpräferenz nur um kleine Schritte auf einmal zu ändern, damit der BOINC-Manager Zeit hat, die WUs mit den neuen Laufzeiten fertiggestellt zu sehen. Dies hilft ihm dabei, die Menge an Arbeit anzufordern, die euren Präferenzen entspricht.

    Die Arbeitseinheiten, auf denen sehr kurze Modelle liefen und die enden, wenn sie 1.000 Modelle (vor ihrer Laufzeitpräferenz) oder andere sehr runde Zahlen erreicht haben, wurden angepasst, um eine größere maximale Anzahl von Modellen zu ermöglichen. Dies wird helfen, eure vorgegebene Laufzeitpräferenz einzuhalten und die zusätzliche Zeit zu nutzen, um mehr Modelle zu berechnen. Dies wird dazu beitragen, dass die Laufzeiten dieser Art von Arbeitseinheiten konsistenter sind.


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum_thread.php?id=13826#94811
    I wanted to try to help everyone be aware that the project is preparing some of the largest protein WUs even run on R@h. These will take much longer to run per model than smaller proteins. This is going to make "estimated runtime remaining" very difficult to show accurately. It will increase the likelihood of tasks running longer than your WU runtime preference, especially if you have a runtime preference that is less than the 8 hours default. To accommodate, the watchdog will be napping longer that he used to. Only ending WUs that have run more than 10 CPU hours longer than the runtime preference.

    These long-running models are going to result in a high degree of variation in runtime between tasks. You might see one task granted nearly twice as much credit as another. That because it ran two models rather than one. Credit should generally be proportional to the amount of CPU time invested in the task.

    This high variation in runtime is going to present a challenge for the BOINC Manager in deciding how much work it should be requesting. You can help the BOINC Manager avoid pulling down too much work if you adjust your preferences for how much work to store to be under a day.

    Also, several of you have recently reported work units that have completed before their runtime preference. This is going to become more common with these long-running models as well. As an example if you have the default 8 hour runtime preference and the first model takes 5 hours to complete, then 5 hours is where it will stop and report back because a second model would exceed the preference. The Project Team prefers you leave the runtime preference unset, which presently results in 8 hour runtimes. But if these high variations in runtimes are presenting problems for you, I should point out that setting a longer runtime preference will generally result in more consistent completion times. Just beware that runtime preference changes are applied to your existing downloaded work units as well as new work requests. So I always suggest making changes only when you have settings for a small work cache, and to only change the runtime preference a couple of notches at a time, so the BOINC Manager has time to see WUs complete with the new runtimes. This helps it request the amount of work that matches your preferences.

    The work units that were running very short models and ending when they reached 1,000 models (before their runtime preference), or other very round numbers, have been adjusted to allow a larger maximum number of models. This will help them fill out their runtime preference, using the additional time to compute more models. This will help runtimes of this type of work unit to be more consistent.
    von Veröffentlicht: 05.04.2020 20:35
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    Ralph@home benötigt Unterstützung beim Testen der nächsten Anwendungsversion. Da das Hauptprojekt momentan wenig WUs hat, gibt es hier eine weitere Möglichkeit zu helfen.


    Rosetta 4.13 und 4.14

    Die COVID-19-bezogenen Aktualisierungen für die Rosetta-Versionen 4.13 und 4.14 (Linux) enthalten neue Zielenergie- und Faltungsoptionen zur Verbesserung des Interface-Design-Protokolls. Sie ermöglicht die Durchführung von Messungen mit dem ACE2-Bindungshelix-Motiv, das zusammen mit dem Faltungsziel festgelegt wird, sowie eine schnelle Prüfung des Energiezustands. Erfolgreiche Proteinbinder, die dieses Protokoll verwenden, werden bereits im Nasslabor getestet und optimiert, aber dies wird es uns ermöglichen, viel mehr Kandidaten zu entwerfen, um unsere Chancen zu erhöhen, erfolgreiche Proteinbinder mit den vielversprechendsten Eigenschaften zu entwerfen.

    Bitte teilt diese Informationen, um unsere Ralph@home-Tests für diese Anwendung zu unterstützen. Eine breite Vielfalt von verschiedenen Plattformen ist erwünscht. Danke!


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://ralph.bakerlab.org/forum_thread.php?id=839&postid=6672#6672
    The COVID-19 related updates to the 4.13 rosetta and rosetta_for_devices and 4.14 rosetta linux versions include a new target clash energy and fold-tree options to improve the interface design protocol. It will allow sampling with the ACE2 binding helix motif fixed along with the target and a fast target clash energy check. Successful binders using this protocol are already being tested and optimized in the wet lab but this will allow us to design many more candidates to increase our chances of designing successful binders with the most promising binder properties.

    Please spread to word to help our Ralph@home testing efforts for this app. A broad range of platforms is desired. Thanks!
    von Veröffentlicht: 03.04.2020 06:40
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    Über Nacht sind nicht nur zehntausende WUs aufgetaucht, sondern auch ein neuer Beitrag, der die Arbeiten im Kampf gegen COVID-19 beschreibt und hier übersetzt wurde.


    Hilfe im Kampf gegen COVID-19

    Seit dem jüngsten Ausbruch von COVID-19 wurde R@h zur Vorhersage der Struktur von Proteinen verwendet, die für die Krankheit wichtig sind, sowie zur Herstellung neuer, stabiler Mini-Proteine, die als potenzielle Therapeutika und Diagnostika eingesetzt werden können, wie das hier abgebildete Protein, das an einen Teil des COVID-19-Spike-Proteins gebunden ist.

    Um unsere Forschung zu unterstützen, freuen wir uns, ein neues Anwendungs-Update bekannt zu geben, und dank der Hilfe der ARM-Entwicklungsgemeinschaft, einschließlich Rex St. John, Dmitry Moskalchuk, David Tischler, Lloyd Watts und Sahaj Sarup, freuen wir uns, auch die Linux-ARM-Plattform mit aufzunehmen. Mit diesem Update werden wir weiterhin Proteinbinder für COVID-19 und verwandte Ziele unter Verwendung der neuesten Rosetta-Source entwickeln.

    Vielen Dank an die freiwilligen Helfer von R@h für eure anhaltende Unterstützung dieses Projekts. Eure Rechenzeit wird nicht nur für die genaue Modellierung der Strukturen wichtiger Proteine, sondern auch für das Design neuer Proteine verwendet. Schließen wir uns zusammen und kämpfen wir gegen COVID-19!

    Die primäre Art und Weise, wie Proteine miteinander interagieren, ist das Binden aneinander. Wie ihr vielleicht in der Grafikanwendung gesehen habt, gibt es Proteine in allen Formen und Größen. Aus diesem Grund binden die meisten Proteine nicht willkürlich aneinander, sondern nur sehr spezifisch an eine Handvoll anderer Proteine. Zum Beispiel bindet das virale Spike-Protein von COVID-19 an das menschliche ACE2-Protein, wodurch das Virus in die Zelle gelangt.

    Das IPD hat hart daran gearbeitet, die Fähigkeit zur Gestaltung solcher Bindungsinteraktionen zu verbessern. Dieser Prozess beginnt mit der Schaffung eines Satzes von Gitternetzproteinen, die keinen anderen Zweck haben, als sich genau zu einer atomaren Struktur zu falten. Diese Gitter werden dann an ein Zielprotein von Interesse angedockt und ihre Oberflächen so gestaltet, dass sie das Ziel perfekt ergänzen. Abschließend werden die Designs analysiert, gefiltert und im Labor getestet.

    Wir werden nun den Schritt des Oberflächendesigns mit R@h durchführen. Das Andocken und Filtern geht schnell, aber das eigentliche Proteindesign ist langsam. Wir werden die enorme Rechenleistung von R@h nutzen, um jede Aminosäure an jeder Stelle der Oberfläche zu testen. Dann werden wir die besten Kombinationen von Aminosäuren mit Hilfe von Abkühlungs- und Monte-Carlo-Simulationen auswählen. Eine große Anzahl von Simulationen ist der entscheidende Faktor für diesen Vorgang, und deshalb verwenden wir R@h.

    Begleitet uns also in den kommenden Wochen bei der Herstellung von Proteinbindern für COVID-19 und verwandte Proteine. Wir werden immer noch Strukturvorhersagen und das Design von Strukturen durchführen, da diese auch für die Proteinforschung absolut entscheidend sind. Aber haltet Ausschau nach den Anwendungen für das Oberflächendesign, denn jemand könnte die nächste Therapie für COVID-19 entwickeln.

    Und hoffentlich bleibt ihr dabei, wenn die Pandemie vorbei ist. Wir können nur deshalb solche Proteinbinder entwerfen, weil wir seit Jahren hart an diesem Problem arbeiten. Aber es liegt noch ein langer Weg vor uns. Die Weiterentwicklung der Wissenschaft erfordert Zeit und Rechenleistung, deshalb hoffen wir, dass ihr uns auf dieser aufregenden Reise begleiten werdet.


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum_thread.php?id=13702#93153

    With the recent COVID-19 outbreak, R@h has been used to predict the structure of proteins important to the disease as well as to produce new, stable mini-proteins to be used as potential therapeutics and diagnostics, like the one displayed above which is bound to part of the COVID-19 spike protein.

    To help our research, we are happy to announce a new application update, and thanks to the help from the Arm development community, including Rex St. John, Dmitry Moskalchuk, David Tischler, Lloyd Watts, and Sahaj Sarup, we are excited to also include the Linux-ARM platform. With this update we will continue to make protein binders to COVID-19 and related targets using the latest Rosetta source.

    Thank you R@h volunteers for your continued support to this project. Your CPU hours are used not only to accurately model the structures of important proteins, but to design new ones as well. Let's band together and fight COVID-19!

    The primary way proteins interact with each other is by sticking to one another. As you may have seen from the R@h graphics application, proteins come in all shapes and sizes. For this reason, most proteins do not stick randomly to each other, but rather stick very specifically to a handful of other proteins. For instance, the viral spike protein of COVID-19 sticks to the human ACE2 protein which is how the virus gains entry to the cell.

    The IPD has been working hard at improving the ability to design such binding interactions. This process starts by creating a set of scaffold proteins that do not have a purpose other than to fold precisely to an atomic structure. These scaffolds are then docked onto a target protein of interest and their surfaces designed to perfectly complement the target. Finally, the designs are scored, filtered, and tested for binding in the lab.

    We will now be using R@h to do the surface design step. Docking and filtering are fast, but actually doing protein design is slow. We will be using the massive amounts of compute power available on R@h to sample every amino acid at every position at the interface. We will then pick the best combinations of amino acids using simulated annealing and Monte-Carlo. Sampling is key for this process and this is why we turn to R@h.

    So, join us in the coming weeks as we make binders to COVID-19 and related proteins. We'll still be doing structure prediction and scaffold design as these are absolutely critical to protein science as well. But look out for the interface design cases, because someone might be designing the next COVID-19 cure.

    And hopefully you'll stick around once the pandemic is over. We can only design binders like this because we've been working hard at the problem for years. There's still a long way to go, though. Improving the science takes time and computing, so we hope you'll join us on this exciting ride.
    von Veröffentlicht: 27.03.2020 16:35
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    Während Schulen, Museen, Büros und Geschäfte geschlossen werden, um die Ausbreitung des neuen Coronavirus zu verlangsamen, sitzen nun Millionen von Menschen zu Hause fest. Glücklicherweise gibt es selbst in diesen schwierigen Zeiten kleine Schritte, die jeder machen kann, um bei der Bekämpfung von COVID-19 zu helfen.

    Eine Möglichkeit ist die Spende für die biomedizinische Forschung - aber dazu muss man nicht unbedingt seine Brieftasche öffnen.

    Rosetta@Home ist ein verteiltes Computerprojekt, das sich auf ein Netzwerk von Computern von Freiwilligen stützt. Ziel des Projekts ist es, mehr über wichtige Biomoleküle zu erfahren, einschließlich der Proteine, aus denen das neue Coronavirus besteht. Auf diese Weise können die Wissenschaftler entdecken, wie man Medikamente und Impfstoffe gegen das Coronavirus entwickeln kann. Rosetta@Home arbeitet auf der seit 2002 bestehenden offenen Infrastruktur für Netzwerk-Computing (Berkeley Open Infrastructure for Network Computing, BOINC). BOINC ist quelloffen und wird hauptsächlich von der National Science Foundation finanziert.

    In den letzten Tagen hat Rosetta@Home eine Welle neuer Freiwilliger erlebt, die großzügig die Nutzung ihrer ungenutzten Desktop-, Laptop- und Smartphone-Prozessoren spenden. Die Zahl der aktiven Benutzer hat sich verdoppelt, und vier der zehn outputstärksten Tage des Projekts sind erst in der letzten Woche entstanden. Diese Unterstützung treibt die Forschung über das neue Coronavirus am UW-Institut für Proteindesign und an anderen Universitäten voran.

    Neue Freiwillige treten in den Dienst des Projekts

    Um die Öffentlichkeit vor dem neuen Coronavirus zu schützen, musste das Phillip and Patricia Frost Museum of Science in Miami vorübergehend geschlossen werden. Das Museum beherbergt ein hochmodernes Planetarium, das von den Dell PowerEdge 7910-Servern des Frost-Planetariums, bestehend aus 168 Prozessoren, betrieben wird. Das Frost-Museum hat gerade kommuniziert, dass es seine freigewordene Rechenkraft großzügig für das Rosetta@Home-Projekt einsetzt.

    "Als eine führende wissenschaftliche Einrichtung wollten wir einen Weg finden, die leistungsstarke Computertechnologie, die wir mit unserer Schließung ungenutzt gelassen hatten, wieder zu nutzen. Jetzt unterstützen wir aktiv bahnbrechende Forschung, die uns helfen wird, einige der größten Herausforderungen der Welt zu lösen, wie z.B. COVID-19. Jetzt müssen wir mehr denn je zusammenarbeiten und Wissenschaft und hochwertige Forschung an der Spitze unseres Denkens halten. Wir ermutigen andere, sich unserem Frost Science BOINC-Team anzuschließen und direkt von zu Hause aus zu helfen, etwas zu verändern", sagte Frank Steslow, Präsident und CEO von Frost Science.

    Modus Create, eine multinationale Beratungsfirma, hat ebenfalls angekündigt, dass sie alle Computer-Ersatzteile an ihrem Hauptsitz in Reston, Virginia, sowohl für Rosetta@Home als auch für Folding@Home, ein ähnliches Projekt, spenden wird. "Der Einfallsreichtum der Menschheit zeigt sich oft am besten in Zeiten der Krise", schreiben sie. Wie viele Freiwillige hat auch Modus ein Team bei BOINC gebildet, das ihre Spenden organisiert. Es wurden über 11.000 solcher Teams gebildet, darunter viele aus Universitäten, Unternehmen und anderen Institutionen.

    Es ist einfach, Rosetta@Home beizutreten

    Der Beitritt zu Rosetta@Home ist einfach. Laden Sie zunächst die BOINC-Anwendung auf ein kompatibles Gerät (Windows, Mac, Linux oder Android) herunter. Wählen Sie dann Rosetta@Home als Ihr bevorzugtes Projekt aus. Das war's schon! Rosetta@Home ist nicht gewinnorientiert, wird von Akademikern betrieben und sammelt keine Ihrer persönlichen Daten. Folgen Sie dem Projekt auf Twitter für Updates: @RosettaAtHome

    Wenn Rosetta@Home auf Ihren Geräten läuft, können Sie selbst im Schlaf einen Beitrag zur Wissenschaft leisten.


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://www.ipd.uw.edu/2020/03/volunteers-rally-to-rosettahome-to-stop-covid-19/
    As schools, museums, offices and stores shutter to slow the spread of the new coronavirus, millions of people are now finding themselves stuck at home. Fortunately, even in these trying times, there are are small steps that anyone can be take to help combat COVID-19.

    One option is to donate to biomedical research — but doing so doesn’t necessarily require opening your wallet.

    Rosetta@Home is a distributed computing project that relies on a network of volunteer computers. The goal of the project is to learn more about important biomolecules, including the proteins that comprise the new coronavirus. In doing so, scientists may discover how to create medicines and vaccines to stop it. Rosetta@Home operates on the Berkeley Open Infrastructure for Network Computing, or BOINC, which has existed since 2002. BOINC is open-source and funded primarily by the National Science Foundation.

    In recent days, Rosetta@Home has seen a surge of new volunteers who are generously donating the use of their idle desktop, laptop and smartphone processors. The number of active users has doubled, and four of the project’s ten best compute days have occurred just in the last week. This giving is powering research on the new coronavirus at the UW Institute for Protein Design and at other universities.

    New volunteers stepping up

    To keep the public safe from the new coronavirus, the Phillip and Patricia Frost Museum of Science in Miami, Floria has had to temporarily close. The museum is home to a state-of-the-art planetarium, powered by the Frost Planetarium’s Dell PowerEdge 7910 servers, consisting of 168 processors. The Frost Museum just announced that it is generously donating its computer downtime to the Rosetta@Home project.

    “As a leading scientific institution, we wanted to find a way to repurpose the powerful computing technology we had idle with our closure. We are now actively supporting groundbreaking research that will help us solve some of the world’s biggest challenges, such as COVID-19. Now more than ever, we need to work together and keep science and high quality research at the forefront of our thinking. We encourage others to join our Frost Science BOINC team and help make a difference, right from their homes” said Frank Steslow, Frost Science President & CEO.

    Modus Create, a multi-national consulting firm, has also announced that it is donating all spare computer parts at its headquarters in Reston, Virginia to both Rosetta@Home and Folding@Home, a similar project. “Humanity’s ingenuity is often best demonstrated at times of crisis,” they write. Like many volunteers, Modus has also created a team on BOINC to organize their giving. Over 11,000 such teams have been formed, including many from universities, business and other institutions.

    It is easy to join Rosetta@Home

    Joining Rosetta@Home is simple. First, download the BOINC app on a compatible device (Windows, Mac, Linux or Android). Then, select Rosetta@Home as your preferred project. That’s it! Rosetta@Home is not for profit, operated by academics and will not collect any of your personal information. Follow the project on Twitter for updates: @RosettaAtHome

    With Rosetta@Home running on your devices, you can contribute to science even as you sleep.
    von Veröffentlicht: 20.03.2020 16:35
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    Im Rosetta@home-Forum wird über eine spannende Publikation berichtet, die an dieser Stelle übersetzt sei.

    Das Designen formverändernder Proteine

    Heute berichten wir über das Design von Proteinsequenzen, die mehr als eine gut gefaltete Struktur annehmen, was an virale Fusionsproteine erinnert. Diese Forschung bringt uns der Schaffung künstlicher Proteinsysteme mit zuverlässigen beweglichen Teilen näher.

    In der Natur verändern viele Proteine ihre Form als Reaktion auf ihre Umgebung. Diese Plastizität ist oft mit der biologischen Funktion verbunden. Während das rechnergestützte Proteindesign dazu verwendet wurde, Moleküle zu schaffen, die sich in einen einzigen stabilen Zustand falten, und natürliche Proteine umzugestalten, um ihre Dynamik oder Faltung zu verändern, ist das Design von Grund auf eng verwandter Sequenzen, die gut definierte, aber divergierende Strukturen annehmen, eine herausragende Herausforderung geblieben.

    Um formverändernde Proteine zu erzeugen, begann ein Team unter der Leitung der kürzlich im Baker-Labor promovierten Kathy Wei damit, Sätze von Aminosäuresequenzen zu identifizieren, von denen vorhergesagt wurde, dass sie sich in sehr unterschiedliche Strukturen falten - in diesem Fall Paare zylindrischer Helixbündel mit unterschiedlichen Längen.

    "Wir wussten von Anfang an, dass wir eine Sequenz zwischen einem kurzen Zustand mit spiralförmigen "Armen", die "nach unten" zeigen, und einem langen Zustand mit spiralförmigen "Armen", die "nach oben" zeigen, umwandeln wollten. Der Plan war, mit Hilfe etablierter Protokolle zunächst verschiedene Proteine zu entwerfen, die sich in jedem der beiden Zustände befinden, und dann die Sequenzen dieser beiden Ausgangspunkte zueinander zu mutieren, bis wir eine Sequenz gefunden haben, die sich in beide Zustände falten lässt", sagt Wei.

    Nach den Designrunden am Computer und Tests im Labor gelang es dem Team, ein einziges Molekül zu schaffen, das in beiden Zuständen zu sehen ist.

    "Eine der größten Herausforderungen bei diesem Projekt war es, einen Weg zu finden, um zu erkennen, ob die Proteine die Form annehmen, für die sie entworfen wurden. Hochdurchsatz-Screeningmethoden neigen dazu, sich auf eine enzymatische Eigenschaft eines Proteins zu verlassen. Da sich diese entworfenen Proteine nur in ihrer Form unterschieden, mussten wir ihre Faltung mittels Kristallographie und NMR überprüfen, was ein langsamer Prozess ist und nicht garantiert zu Ergebnissen führt."

    "Wir haben zwar eine wirklich vielversprechende Proteinsequenz gefunden, die wir in beiden geplanten Zuständen messen können, aber sie ist überraschend viel weniger dynamisch, als wir erwartet hätten. Als Nächstes wollen wir verstehen, wie wir die Konformationsänderungen dynamischer machen und wie wir sie kontrolliert auslösen können."

    Dem Team gehörten Wissenschaftler der Universität von Washington, der UC Berkeley, der UC Santa Cruz und der Stanford University an. Ihre Arbeit wurde von NIH, DOE, HHMI und dem Chan Zuckerberg Biohub unterstützt.

    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://www.ipd.uw.edu/2020/03/designing-shape-shifting-proteins/
    Today we report the design of protein sequences that adopt more than one well-folded structure, reminiscent of viral fusion proteins. This research moves us closer to creating artificial protein systems with reliable moving parts.

    In nature, many proteins change shape in response to their environment. This plasticity is often linked to biological function. While computational protein design has been used to create molecules that fold to a single stable state and to re-engineer natural proteins to alter their dynamics or fold, the design from scratch of closely related sequences that adopt well-defined but divergent structures has remained an outstanding challenge.
    Kathy Wei, Ph.D.

    To create shape-shifting proteins, a team led by recent Baker lab postdoc Kathy Wei, Ph.D., began by identifying sets of amino acid sequences predicted to fold into very different structures — in this case, pairs of cylindrical helical bundles with different lengths.

    “We knew from the beginning that we wanted a sequence to transform between a short state with helical “arms” pointed “down” and a long state with helical “arms” pointed “up”. The plan was to use established protocols to first design different proteins that are in each of the two states and then mutate the sequences of these two starting points toward each other until we found a sequence that could fold into both states,” said Wei.

    After rounds of design on the computer and testing in the lab, the team succeeded in creating a single molecule that could be seen in both states.

    “One of the main challenges for this project was finding a way to tell if the proteins took on the shape they were designed to be in. High-throughput screening methods tend to rely on an enzymatic property of a protein. Since these designed proteins only differed in their shapes, we had to use crystallography and NMR to check their folding, which is a slow process and not guaranteed to yield results.”

    “While we found a really promising protein sequence that we can measure in both of the designed states, it’s surprisingly much less dynamic than we would’ve expected. Next, we want to understand how to make the conformational changes more dynamic and how to trigger them in a controlled manner.“

    The team included scientists from the University of Washington, UC Berkeley, UC Santa Cruz, and Stanford. Their work was supported by the NIH, DOE, HHMI and the Chan Zuckerberg Biohub.
    von Veröffentlicht: 08.03.2020 08:30
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    Aus gegebenem Interesse sei nun auch der vollständige IPD-Beitrag an dieser Stelle übersetzt, als Ergänzung der Schnellmeldung vom letzten Sonntag.


    Rosettas Rolle im Kampf gegen das Coronavirus

    Wir freuen uns, berichten zu können, dass die molekulare Modellierungssuite von Rosetta vor kurzem eingesetzt wurde, um die Struktur eines wichtigen Coronavirus-Proteins auf atomarer Ebene genau vorherzusagen, Wochen bevor es im Labor gemessen werden konnte. Die aus der Untersuchung dieses viralen Proteins gewonnenen Erkenntnisse werden nun als Leitfaden für die Entwicklung neuer Impfstoffe und antiviraler Medikamente verwendet.

    Am 30. Januar erklärte die Weltgesundheitsorganisation den anhaltenden Ausbruch des Coronavirus (COVID-19, verursacht durch das Virus SARS-CoV-2) zu einem öffentlichen Gesundheitsnotstand von internationaler Bedeutung. Wissenschaftler auf der ganzen Welt kämpfen gegen die Zeit, um mehr über dieses tödliche Virus zu erfahren, das sich bereits in mehr als 30 Länder ausgebreitet hat.

    Wichtig ist, dass die Strukturbiologen schnell Erkenntnisse darüber gewinnen, wie die Proteine, aus denen dieses Virus besteht, aussehen und wie sie funktionieren.

    Insbesondere ein virales Protein - das Spike-Protein - ermöglicht es SARS-CoV-2, seine Membran mit denen auf menschlichen Zellen zu verschmelzen, was zu einer Infektion führt. Forscher an der UT Austin haben diese Woche die Kryo-Elektronenmikroskopie genutzt, um die erste 3D-Karte im atomaren Maßstab des SARS-CoV-2-Spike-Proteins in seinem Vorfusionszustand zu erstellen. Wie andere virale Spike-Proteine soll dieses speerähnliche Molekül zwei unterschiedliche Konformationen annehmen: eine vor der Infektion der Zellen und eine andere, "post-fusion" nach der Infektion. Auch andere Gruppen wenden in ihren Labors ähnliche Techniken an, um noch mehr über dieses äußerst wichtige Protein zu erfahren.

    Coronavirus-Spike-Proteine - wie die Proteine in Ihrem Körper - 'falten' sich zusammen, um zu funktionieren.

    Robetta, unser Online-Proteinstrukturvorhersage-Server auf Rosetta-Basis, der für Akademiker kostenlos zur Verfügung steht, konnte die Ergebnisse dieses Faltungsprozesses genau vorhersagen. Anfang Februar berechnete er 3D-Modelle im atomaren Maßstab des SARS-CoV-2-Spike-Proteins in seinem Vorfindungszustand, die den später im Labor entdeckten Modellen sehr nahe kommen.

    Um diese Modelle herunterzuladen, klicken Sie hier.


    Entwicklung von Therapeutika

    Mit diesem Wissen in der Hand arbeiten die Forscher am Institut für Proteindesign nun daran, neue Proteine zur Neutralisierung des Coronavirus zu schaffen. Im Erfolgsfall würden diese antiviralen Proteine an das SARS-CoV-2-Spike-Protein haften und dadurch verhindern, dass Viruspartikel gesunde Zellen infizieren.

    Diese neuen Medikamentenkandidaten - eine Art von Molekül, die wir als "Mini-Protein-Binder" bezeichnen - versuchen, die Spezifität von Antikörpern mit der hohen Stabilität und Herstellbarkeit kleinmolekularer Medikamente zu kombinieren. Mini-Protein-Binder werden am Computer maßgeschneidert, so dass sie nur an spezifischen Zielen haften, wie z.B. an spezifischen Rillen auf dem SARS-CoV-2-Spike-Protein.

    Im Jahr 2017 berichteten wir erstmals über unsere Hochdurchsatz-Strategie für das Design von Mini-Protein-Bindern. Zusammen mit Kollegen entwarfen und testeten wir über 22.000 Miniproteine, die auf Influenza und Botulinum-Neurotoxin B abzielen, sowie über 6.000 Kontrollsequenzen zur Untersuchung der Beiträge zur Faltung und Bindung und identifizierten 2.618 hochaffine Binder.

    Die de novo entwickelten Mini-Protein-Binder, die in dieser Studie hergestellt wurden, wiesen eine viel größere Stabilität bei erhöhten Temperaturen und eine bessere Neutralisierung in Tiermodellen auf als vergleichbare Antikörper und natürliche Proteinderivate. Wahrscheinlich aufgrund ihrer geringen Größe und sehr hohen Stabilität lösten sie auch nur eine geringe Immunantwort aus. Die besten der gegen die Grippe gerichteten Designs bieten prophylaktischen (vor der Infektion) und therapeutischen (nach der Infektion) Schutz vor einer Influenza-Infektion in Mausmodellen mit einer Potenz, die der von Antikörpern entspricht oder diese übertrifft.

    Unsere Forscher entwerfen jetzt am Computer Zehntausende von Anti-Koronavirus-Miniprotein-Bindern. In den kommenden Wochen hoffen wir, diese Mini-Proteine im Labor herzustellen und ihre Fähigkeit zu messen, an das Spike-Protein zu binden. Danach wären noch viel mehr Labortests erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser experimentellen Coronavirus-Medikamente zu bewerten.


    Entwicklung von Coronavirus-Impfstoffen

    Die im King-Labor des Instituts für Proteindesign entwickelte Technologie wird auch eingesetzt, um einen wirksamen Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zu entwickeln.

    Unsere Kollegen im Veesler-Labor in der UW-Biochemie und im Impfstoff-Forschungszentrum an den Nationalen Gesundheitsinstituten haben Coronavirus-Spike-Proteine mit der Außenseite von Rosetta-designten Protein-Nanopartikeln verschmolzen, um selbstorganisierende Impfstoffkandidaten zu bilden. Einige davon werden derzeit in Mäusen untersucht. Diese Arbeit baut auf unseren jüngsten Bemühungen auf, Atemwegsimpfstoffe nach dem Design zu entwickeln.

    "Wir arbeiten mit unseren Mitarbeitern an der UW, dem NIH und der Bill & Melinda Gates Foundation zusammen, um einen sicheren und wirksamen Impfstoff nicht nur für SARS-CoV-2, sondern auch für andere Koronaviren zu entwickeln", sagte Neil King, der die Bemühungen des IPD um die Entwicklung von Impfstoffen leitet.

    "Dieser Ausbruch hat gezeigt, dass wir jede verfügbare Unterstützung brauchen und alle zusammen im Kampf gegen die Infektionskrankheit stehen. Die gute Nachricht ist, dass die Gemeinschaft in den letzten Jahren robuste Methoden für das Antigendesign und die Darstellung entwickelt hat, die eine schnelle Generierung von Impfstoffkandidaten ermöglichen, die wahrscheinlich hoch immunogen sind.

    von Veröffentlicht: 03.03.2020 19:00
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    Trockene, heiße Sommer - ähnlich wie in Schottland im Jahr 2018 - werden zur Norm werden, und das Land sollte sich entsprechend vorbereiten, sagen die Forscher.

    Die Analyse der britischen Klimaprojektionen durch Universitätsforscher und Mitarbeiter des Met Office lässt darauf schließen, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Temperaturen zwischen heute und 2050 die Werte von 2018 erreichen, erheblich steigt.

    Es besteht auch die Möglichkeit, dass gegen Ende des Jahrhunderts jeder Sommer so heiß wie 2018 sein wird, es sei denn, es werden substanzielle Verringerungen der Treibhausgasemissionen vorgenommen, sagen die Wissenschaftler.

    Die Bedingungen im Sommer 2018 waren für Schottland ungewöhnlich heiß mit einem Hoch von 31,9 °C, das in Bishopton in Renfrewshire gemessen wurde. An mehreren Standorten im Zentralgürtel wurden am selben Tag Temperaturen über 30 °C beobachtet. Menschliche Einflüsse hätten die Hitzewelle wahrscheinlicher gemacht, sagen die Forscher.

    Forscher der Universitäten von Edinburgh und Oxford sowie des Met Office sagen, dass das Land jetzt mit der Planung beginnen sollte, um mit den häufigeren höheren Temperaturen fertig zu werden, die durch den Klimawandel verursacht wurden.

    Das Team erstellte seine Prognosen mit Hilfe einer neuen Generation von Klimamodellen. Jedes Modell basiert auf mathematischen Darstellungen der Physik, Chemie und Biologie der Atmosphäre, des Landes und des Meeres.

    Die Wissenschaftler berücksichtigen auch die Auswirkungen menschlicher Aktivitäten - in der Vergangenheit, der Gegenwart und der vorhergesagten Zukunft - um ein klareres Bild der langfristigen Klimaveränderungen zu erhalten und zu verstehen, wie die Menschheit das Risiko solcher Ereignisse verändert hat.

    Die Forscher sagen, ihre Analyse zeige die Notwendigkeit einer nachhaltigen langfristigen Planung. Es wurden kostspielige Sondermaßnahmen durchgeführt, um den negativen Auswirkungen der Hitzewelle von 2018 zu begegnen, die sich am stärksten auf die ländlichen Gebiete, die Verkehrssysteme und die Wasserinfrastruktur auswirkte.

    Das Team in Edinburgh befragte eine Reihe von Personen, die für Organisationen arbeiten, die sich mit den Auswirkungen der Hitzewelle von 2018 befassen. Die Forscher analysierten auch die Medienberichterstattung. Sie kamen zu dem Schluss, dass Schottland mit dem heißen Wetter weitgehend, wenn auch mit einigen Schwierigkeiten, zurechtgekommen war.

    Viele Befragte sagten jedoch, dass der Umgang mit solchen Hitzewellen in den darauffolgenden Jahren sehr schwierig gewesen wäre, insbesondere angesichts der erheblichen Kosten, die für die Bewältigung der Auswirkungen erforderlich waren.

    Der leitende Forscher Professor Simon Tett von der School of GeoSciences der Universität Edinburgh sagte, dass es sehr schwierig gewesen wäre, mit solchen Hitzewellen umzugehen: "Trotz seines kühlen Klimas muss sich Schottland schon jetzt auf die Auswirkungen von Hochtemperaturextremen vorbereiten. Das Fazit ist, dass Hitzewellen aufgrund des vom Menschen verursachten Klimawandels wahrscheinlicher geworden sind".

    Die von ClimateXchange finanzierte Studie wird von IOPscience online veröffentlicht: https://edin.ac/2RA2abK


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://www.climateprediction.net/scots-should-get-ready-for-more-frequent-heatwaves-experts-say/
    Dry, hot summers – similar to the one Scotland experienced in 2018 – are set to become the norm and the country should prepare accordingly, researchers say.

    Analysis of UK climate projections by university researchers and Met Office staff suggest a substantial increase in the likelihood of temperatures reaching 2018’s levels between now and 2050.

    There is also the possibility that, towards the end of the century, every summer will be as hot as 2018, unless substantial cuts in greenhouse gas emissions are made, the scientists say.

    Conditions in summer 2018 were, for Scotland, unusually hot with a high of 31.9C recorded at Bishopton in Renfrewshire. Temperatures in the low 30s were observed at several sites in the central belt on the same day. Human influences had made the heatwave more likely, the researchers say.

    Researchers at the Universities of Edinburgh and Oxford, and the Met Office, say the country should start planning now to deal with more frequent higher temperatures, brought about as a result of climate change.

    The team made its forecasts using a new generation of climate models. Each model is based on mathematical depictions of the physics, chemistry and biology of the atmosphere, land and sea.

    The scientists also account for the effects of human activity – past, present and predicted future – to build a clearer picture of long-term changes in climate and understand how humanity has changed the risk of such events.

    Researchers say their analysis demonstrates the need for sustainable long-term planning. Costly special measures were implemented to deal with the adverse effects of the 2018 heatwave, which had most impact on rural areas, transport systems and water infrastructure.

    The Edinburgh team interviewed a range of people working for organisations that dealt with the impact of the 2018 heatwave. The researchers also analysed media coverage. They concluded that Scotland had been largely able to cope with the hot weather, but with some difficulty.

    Many interviewees, however, said that dealing with such heatwaves in successive years would have been very challenging, particularly given the substantial costs needed to deal with its impact.

    Lead researcher Professor Simon Tett, of the University of Edinburgh’s School of GeoSciences, said: “Despite its cool climate, Scotland must start to prepare now for the impact of high-temperature extremes. The bottom line is that heatwaves have become more likely because of human-induced climate change.”

    The study, funded by ClimateXchange, is published online by IOPscience: https://edin.ac/2RA2abK
    von Veröffentlicht: 01.03.2020 07:55
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    Vielen Dank an alle R@h-Freiwilligen für ihre Beiträge zur genauen Modellierung wichtiger Coronavirus-Proteine. Die kollektive Rechenleistung, die Sie durch R@h zur Verfügung stellen, hilft akademischen Forschungsgruppen weltweit, wichtige Proteinstrukturen wie diese zu modellieren.

    Aus einem kürzlich erschienenen IPD-Nachrichtenbeitrag:

    "Wir freuen uns, berichten zu können, dass die molekulare Modellierungssuite von Rosetta vor kurzem zur genauen Vorhersage der Struktur eines wichtigen Coronavirus-Proteins auf atomarer Ebene eingesetzt wurde, Wochen bevor es im Labor gemessen werden konnte. Die aus der Untersuchung dieses viralen Proteins gewonnenen Erkenntnisse werden nun als Leitfaden für die Entwicklung neuartiger Impfstoffe und antiviraler Medikamente verwendet."

    Seit der Veröffentlichung der SARS-CoV-2-Genomsequenzen Ende Januar wurden eine Reihe wichtiger Coronavirus-Proteine wie das oben beschriebene auf Computern von R@h-Freiwilligen modelliert. Eine Liste dieser Proteine wird vom Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease (SSGCID) zur Verfügung gestellt.


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum_thread.php?id=13145#90826
    Thank you to all R@h volunteers for your contributions to help accurately model important coronavirus proteins. The collective computing power that you provide through R@h helps academic research groups world wide model important protein structures like these.

    From a recent IPD news post:

    "We are happy to report that the Rosetta molecular modeling suite was recently used to accurately predict the atomic-scale structure of an important coronavirus protein weeks before it could be measured in the lab. Knowledge gained from studying this viral protein is now being used to guide the design of novel vaccines and antiviral drugs."

    Since the release of SARS-CoV-2 genome sequences in late January, a number of important corona virus proteins like the one described above have been modeled on R@h volunteer computers. A list of these proteins is provided by the Seattle Structural Genomics Center for Infectious Disease (SSGCID).
    von Veröffentlicht: 15.09.2019 13:55
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    Dr. Alessandra Carbone, die Hauptforscherin des Help Cure Muscular Dystrophy Projekts, gab kürzlich eine Veröffentlichung zusammen mit mehreren Kollegen bekannt, welche neue Techniken zur Untersuchung der Komplexität von Protein-Protein-Interaktionen behandeln.

    Die Erschließung der Geheimnisse der Protein-Protein-Interaktionen wird zu einem besseren Verständnis vieler biologischer Prozesse führen und könnte Wissenschaftlern helfen, sich besser mit der menschlichen Gesundheit und Krankheit auseinanderzusetzen. Die Vorhersage und Visualisierung aller möglichen Proteininteraktionen ist jedoch sehr komplex und anspruchsvoll. Einige Proteinoberflächen sind an vielen Wechselwirkungen mit anderen Proteinen beteiligt, während andere gar nicht beteiligt sind. Die Vorhersage der Beschaffenheit dieser Proteinoberflächen ist nach wie vor eine Herausforderung.

    Um dieser Komplexität entgegenzuwirken, führten Dr. Alessandra Carbone und ihre Kollegen Dr. Chloé Dequeker und Dr. Elodie Laine eine Studie durch, die die Ergebnisse der Hilfe zur Heilung von Muskeldystrophie aus dem World Community Grid nutzte. Die Studie kombiniert verschiedene Arten von Informationen, um Proteinoberflächen vorherzusagen, die mit anderen Proteinen interagieren, und entwirrt die Komplexität der interagierenden Oberflächen. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der Zeitschrift Proteine: Struktur, Funktion und Bioinformatik veröffentlicht.

    Diese frei zugängliche Veröffentlichung enthält Details zu den Ergebnissen sowie Links zu den Daten und der Software. Sie können die vollständige Arbeit hier lesen.

    Vielen Dank an alle Freiwilligen, die dazu beigetragen haben, diese Studie durch die Unterstützung des Projekts Help Cure Muscular Dystrophy zu ermöglichen.

    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=606

    Unlocking the mysteries of protein-protein interactions will lead to a greater understanding of many biological processes, and could help scientists better address human health and disease. However, predicting and visualizing all possible protein interactions is highly complex and challenging. Some protein surfaces are involved in many interactions with other proteins, while others are not. Predicting the nature of these protein surfaces continues to be a challenge.

    To help address this complexity, Dr. Alessandra Carbone and her colleagues, Dr. Chloé Dequeker and Dr. Elodie Laine, conducted a study which made use of Help Cure Muscular Dystrophy results from World Community Grid. The study combines different types of information to predict protein surfaces which interact with other proteins and disentangles the complexity of the interacting surfaces. Their results were recently published in Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics.

    This open-access paper includes details of their findings, as well as links to their data and software. You can read the full paper here.

    Thank you to all the volunteers who helped make this study possible by supporting the Help Cure Muscular Dystrophy project.
    von Veröffentlicht: 13.09.2019 14:50
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    Das AFLAME-Projekt wird durch den Newton Fund Climate Science for Services Partnership Brazil über das Met Office finanziert und arbeitet mit Wissenschaftlern in Großbritannien und Brasilien zusammen.

    Es zeichnet sich die Erkenntnis ab, dass die amazonischen Waldbrände, die früher durch Entwaldung und landwirtschaftliche Expansion angetrieben wurden, aufgrund meteorologischer Extreme in beispiellose Ausmaße wachsen. Diese außer Kontrolle geratenen Brandrodungen zerstören die verbliebenen Wälder im Legal Brasilianischen Amazonas (LBA) rasch.

    Im Rahmen dieses Projekts wollen wir die Veränderung des Wildfeuerrisikos durch den vom Menschen verursachten Klimawandel darstellen und vorhersagen, wie sich diese Wildfeuerereignisse in möglichen zukünftigen Klimazonen ändern können. Neben den erhöhten Treibhausgasemissionen können weitere Faktoren die Häufigkeit von Waldbränden beeinflussen, wie beispielsweise die große natürliche Variabilität des Klimasystems durch Ereignisse wie die El Nino Southern Oscillation (ENSO) sowie die Art und Weise, wie das Land genutzt und abgeholzt wird. Wir werden eine Reihe von Sensitivitätsstudien durchführen, um den relativen Einfluss jedes dieser Faktoren allein auf die Ausbrüche von Amazon-Wildbränden zu bestimmen. Dazu werden wir die Ergebnisse der verteilten Berechnungssimulationen für das Auftreten von Wetterphänomenen, die Wildbrandausbrüchen förderlich sind, analysieren und diese Ergebnisse in einem statistischen Wildbrandmodul analysieren.


    Originaltext:
    Zitat Zitat von https://www.climateprediction.net/introducing-the-aflame-project-attributing-amazon-forest-fires-from-land-use-alteration-and-meteorological-extremes/
    The AFLAME project is funded through the Newton Fund Climate Science for Services Partnership Brazil via the Met Office and works collaboratively with scientists in the UK and Brazil.

    There is an emerging realization that Amazonian wildfires that were formerly driven by deforestation and agricultural expansion, are now growing to unprecedented magnitudes because of meteorological extremes. These escaped agricultural fires are rapidly degrading remaining forests in the Legal Brazilian Amazon (LBA).

    Within this project we aim to attribute the change in wildfire risk due to human induced climate change and predict how these wildfire occurrences may change in possible future climates. Other factors besides increased greenhouse gas emissions may affect wildfire incidence, for instance, large-scale natural variability in the climate system from events such as the El Nino Southern Oscillation (ENSO) as well as how the land is being used and deforested. We will be performing a series of sensitivity studies to determine the relative influence of each of these factors alone on Amazon wildfire outbreaks. To do this we will analyse the results from the distributed computing simulations for the occurrence of weather conducive to wildfire outbreaks and parse this output into a statistical wildfire module.
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