• 09.07.2021

    von Veröffentlicht: 09.07.2021 10:10
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    Durchlauf durch rund 300 Millionen kleine Moleküle für OpenPandemics - COVID-19 als Teil des Systemtests

    Zusammenfassung
    Der kürzlich durchgeführte Stresstest im World Community Grid ermöglichte es den Forschern, schnell Simulationen für 300 Millionen kleine Moleküle durchzuführen.

    Hintergrund
    OpenPandemics - COVID-19 wurde ins Leben gerufen, um die Suche nach möglichen COVID-19-Behandlungen zu beschleunigen. Das Projekt zielt auch darauf ab, ein reaktionsschnelles, quelloffenes Toolkit aufzubauen, das allen Wissenschaftlern bei der schnellen Suche nach Behandlungen im Falle zukünftiger Pandemien helfen kann.

    Ende 2020 gaben wir die Auswahl von 70 Verbindungen (aus einer ursprünglichen Gruppe von ca. 20.000) bekannt, die vielversprechend sein könnten, um als potenzielle Inhibitoren des Virus, das COVID-19 verursacht, untersucht zu werden. Für einige dieser Verbindungen laufen derzeit Labortests (Details siehe am Ende dieses Berichts).

    Ende April und Anfang Mai haben wir dem World Community Grid etwa 30.000 Batches von GPU-Arbeitseinheiten zur Verfügung gestellt. Dies war Teil eines Stresstests der World-Community-Grid-Infrastruktur und des Analyseablaufs und generierte für uns schnell eine extrem große Datenmenge.

    Was haben wir aus dem jüngsten Stresstest gelernt?
    Der Stresstest war eine großartige Übung, um Engpässe in unserem Workflow aufzudecken. Aufgrund der nahezu unglaublichen Menge an zurückgemeldeten Ergebnissen - das Äquivalent von etwa 3/4 der Anzahl der CPU-Ergebnisse eines Jahres in einer Woche - wurde uns klar, dass der größte Engpass das war, was wir intern "Rehydrierung/Analyse" nennen. Dies ist der Schritt, bei dem wir das sogenannte "Genom", das die Lage, die Rotation und den Torsionszustand eines gegebenen Docking-Ergebnisses beschreibt, in xyz-Atomkoordinaten umwandeln und die Analyse durchführen.

    Der Stresstest motivierte uns, erhebliche Optimierungen in unserem Code für die GPU-Version zu entwickeln. Diese Optimierungen beschleunigten die Rehydrierung/Analyse um mehr als das Zehnfache, was zu einer Gesamtbeschleunigung unseres Workflows um den Faktor 5 führte. Diese Optimierungen sollen in unseren Mainstream-Quellcode auf der AutoDock-GPU-GitHub-Seite (engl.) einfließen und der gesamten Community zur Verfügung stehen, was allen Forschern zugute kommt, die unseren Code für ihre Simulationen verwenden.

    Ziele, die derzeit auf dem World Community Grid laufen
    Derzeit konzentrieren sich alle Berechnungen auf das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus. Die ersten Arbeitseinheiten, die auf den Spike abzielten, waren der "Stresstest", bei dem etwa 300 Millionen kleine Moleküle an eine von vielen möglichen Bindungsstellen angedockt wurden. Anschließend haben wir mehrere mögliche Bindungstaschen mit sowohl reaktiven als auch nicht reaktiven Molekülen ins Visier genommen.

    Die reaktiven Moleküle enthalten eine chemische Gruppe, die in der Lage ist, selektiv entweder mit Tyrosin- oder Lysin-Aminosäuren (die häufige Bausteine von Proteinen sind) zu reagieren, und zwar unter Verwendung einer bestimmten Art von Schwefelchemie (Sulfonylfluorid-Austausch, SuFEx). Wenn eines dieser Moleküle tatsächlich an das Spike-Protein bindet, könnte es den Eintritt des Virus in menschliche Zellen behindern und damit die Replikation des Virus verlangsamen.

    Laufende Tests von Verbindungen
    In unserer Analyse haben wir die rohen Docking-Ergebnisse gefiltert, um die vielversprechendsten Verbindungen zu identifizieren, die synthetisiert und in biologischen Tests getestet werden sollen. Während dieses Prozesses wurde die Anzahl der Ergebnisse von Hunderten von Millionen von Molekülen auf einige Dutzend reduziert, welche die interessantesten Interaktionsmuster mit den viralen Enzymen zeigten.

    Mit unseren Partnern bei Enamine (engl.) identifizierten wir diejenigen, die durch synthetische Chemie besser zugänglich waren, und wählten schließlich Moleküle aus, die gegen zwei der wichtigsten Proteasen des SARS-CoV-2-Virus gerichtet sein könnten: 28 für die Protease Plpro und 47 für die Protease Mpro. Enamine hat die Moleküle rasch synthetisiert, gereinigt und an die Labors unserer experimentellen Partner bei Scripps Florida (die Labore von Griffin und Kojetin) und an der Emory University (Labor von Sarafianos) versandt. Sobald die biologischen Ergebnisse vorliegen, werden wir sie mit der Community teilen.

    Vielen Dank an alle, die dieses Projekt unterstützen!
    08.07.2021

    Originaltext:
    https://www.worldcommunitygrid.org/a...?articleId=715
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