GPUGRID testet derzeit eine weitere Python-basierte Anwendung, welche freie Bindungsenergien mit Hilfe unphysikalischer Zwischenzustände beim Bindungsvorgang berechnet.

ATM
Hallo GPUGRID!

Wie ihr bereits bemerkt habt, wurde eine neue Anwendung namens ATM mit einigen Testläufen verteilt. Wir arbeiten an ihrer Überprüfung und Ausrollung, also erwartet mehr Aufgaben für diese Anwendung in Kürze. Lasst mich kurz erklären, worum es bei dieser neuen Anwendung geht.

Die Anwendung ATM

Die neue Anwendung ATM steht für Alchemical Transfer Method (engl., alchemistische Transfermethode), eine von Emilio Gallicchio et al. entworfene Methode zur Vorhersage von absoluten und relativen Bindungsaffinitäten. Die ATM erlaubt uns die Abschätzung der Bindungsaffinitäten von Molekülen zu einem bestimmten Protein, ein Maß für die Stärke ihrer Bindung. Diese Methodik gehört zur Kategorie der alchemistischen Methoden zur Berechnung der freien Energie, bei welchen unphysikalische Zwischenstände verwendet werden, um die freie Energie physikalischer Prozesse (wie der Protein-Ligand-Bindung) abzuschätzen. Die Vorteile von ATM im Vergleich zu anderen gängigen Methoden zur Vorhersage der freien Energie (wie die populäre FEP) liegen in ihrer Einfachheit, da sie ohne irgendein Kraftfeld verwendet werden kann und es nicht vieler Erfahrung bedarf, um sie richtig anzuwenden.

Das Messen der Bindungsaffinitäten zwischen den Kandidaten-Molekülen und dem Zielprotein im Experiment ist einer der ersten Schritte in Arzneimittelforschungsprojekten, aber das künstliche Herstellen von Molekülen und das Durchführen von Experimenten sind teuer. Die Möglichkeit zu haben, Bindungsaffinitäten rechnergestützt vorherzusagen, ist daher sehr vorteilhaft, insbesondere bei der Leitstrukturoptimierung eines Arzneimittels. Wir arbeiten jetzt aktiv daran, die ATM zu testen und zu überprüfen, sodass wir so bald wie möglich damit beginnen können, sie in echten Arzneimittelforschungsprojekten anzuwenden. Da diese Methoden in der Regel auf Hunderte Moleküle angewendet werden, profitieren sie außerdem sehr von den Parallelisierungsmöglichkeiten von GPUGRID, sodass dies möglicherweise zu einer Menge WUs führen könnte, wenn alles wie erwartet funktioniert.

Die Anwendung ATM basiert wie die Anwendung PythonRL, die wir mit einer spezifischen Python-Umgebung versenden, auf Python.

Hier sind die beiden wichtigsten Literaturangaben für die ATM zur Vorhersage sowohl der absoluten als auch der relativen Bindungsaffinität:

Abschätzung der absoluten freien Bindungsenergie mittels ATM: https://arxiv.org/pdf/2101.07894.pdf (engl.)
Abschätzung der relativen freien Bindungsenergie mittels ATM: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c01129 (engl.)

Momentan können wir Aufgaben nur an Linux-Rechner verschicken, aber wir hoffen, bald eine Windows-Version zu haben.
03.03.2023 | 11:39:46 MEZ

Originaltext:

Seit dem Umzug ans Krembil Research Institute vor einem Jahr gab es keine monatlichen Nachrichten von den einzelnen Subprojekten des WCG mehr. Stattdessen seien an dieser Stelle ein Bericht aus dem Labor zu OpenPandemics, zwei Forschungsberichte von Smash Childhood Cancer, Interviews mit den Teams hinter Africa Rainfall Project und Help Stop Tuberculosis sowie ein Bericht über die Geschichte und Ergebnisse von OpenZika nachgereicht.


Africa Rainfall Project - Originaltext - Diskussion

Interview mit dem Africa-Rainfall-Project-Team
Erfahrt den aktuellen Status und die Zukunftspläne des Africa Rainfall Project in diesem kurzen Interview
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Liebe Freiwillige, heute haben wir etwas ein bisschen anderes für euch. Während wir an der vollständigen Wiederinbetriebnahme des World Community Grid arbeiten, dachten wir, dass jetzt eine gute Möglichkeit wäre, die Gemeinschaft daran zu erinnern, mit welchen erstaunlichen Teams wir zusammenarbeiten und was WCG für diese bedeutet. Als Anfang haben wir dem Africa-Rainfall-Project-Team eine Reihe von Fragen gestellt, die alle Fragen, die erfahrene und neue Freiwillige zu ihrer Forschung haben könnten, abdecken sollte.

Dies haben sie uns mitgeteilt:

Was ist das Ziel eures Projekts?

African Rainfall Project berechnet ein numerisches Wettermodell für ganz Subsahara-Afrika in einem sehr feinen Gitter mit 1 km Auflösung. Der Grund für diese feine Auflösung ist, dass der Niederschlag in Afrika zum großen Teil als sogenannter konvektiver Niederschlag entsteht, der sich auf relativ kleinen Skalen entwickelt. Für solch ein feines Gitter wird sehr viel Rechenleistung benötigt. WCG ist dabei sehr nützlich, weil wir diese riesige Aufgabe in viele kleine aufteilen können. Jede WU berechnet das Modell für eine kleine Fläche mit 50 km Kantenlänge für zwei Tage. Für ganz Subsahara-Afrika brauchen wir 35 609 dieser Flächen.


Wie wurde das Projekt von der WCG-Auszeit beeinflusst?

Als WCG vom Netz war, haben wir die Gelegenheit genutzt, um an der Organisation der bereits vorhandenen Daten zu arbeiten. Jede Simulation erzeugt etwa 60 MB Daten. Wenn wir ein ganzes Jahr simulieren wollen, wären das 35 609 ⋅ 183 = 6 516 447 Dateien mit einer Größe von insgesamt 390 TB. Diese leicht verfügbar zu machen ist eine Aufgabe für sich, an der wir während der Auszeit gearbeitet haben.


Was hat eure Forschung bisher erreicht?

Die bisherigen Simulationen haben 260 der insgesamt 366 Tage abgedeckt. Wir sollten erwähnen, dass wir keine Vorhersage erstellen, weil die Berechnungen länger als in Echtzeit dauern. Daher nutzen wir die Ergebnisse, um zu erforschen, wie der Niederschlag verteilt ist und wie gut er mit numerischen Wettermodellen modelliert werden kann.


Was können die Freiwilligen tun?

Wir hoffen, dass sich eine ähnliche Zahl Freiwilliger wie vor der WCG-Auszeit beteiligen wird. In diesem Fall würden wir etwas weniger als ein Jahr benötigen, um das Projekt abzuschließen.


Sind in näherer Zukunft Erweiterungen oder neue Projekte geplant?

Wir müssen wirklich mit der sorgfältigen Auswertung der Daten beginnen, um zu lernen, wie gut wir das Wetter in Afrika modellieren können. Das wird sehr viel Zeit in Anspruch nehmen, auch weil dank WCG so eine riesige Datenmenge verfügbar wurde.

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Danke an Prof. Nick van de Giesen für seinen Beitrag und an den Rest des ARP-Teams für ihren Anteil am Aufbau einer besseren Welt. Danke an die Freiwilligen, dass sie diese scheinbar unmögliche Forschung ermöglichen.

Das World-Community-Grid-Team
29.07.2022



Help Stop Tuberculosis - Originaltext - Diskussion

Interview mit dem Help-Stop-TB-Team
Erfahrt den aktuellen Status und die Zukunftspläne von Help Stop TB in diesem kurzen Interview
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Liebe Freiwillige, das Help-Stop-Tuberculosis-Team arbeitet seit fast sechs Jahren mit World Community Grid zusammen und hat dank euch lebensrettende Forschungsergebnisse produziert. Wir hoffen, dass ihr diesen interviewartigen Artikel informativ findet und er alle Fragen beantwortet, die ihr zu ihrer Forschung haben könntet!

Was ist das Ziel eures Projekts?

Unser Projekt möchte die strukturellen und organisatorischen Eigenschaften von Mykolsäuren erforschen: sehr lange Fettsäuren, die wesentlich zur Arzneimittelresistenz von Tuberkulose beitragen. Mykolsäuren sind viel länger als viele andere Lipide, weshalb sie in komplexe Strukturen gefaltet werden können, die für normale Fettsäuren nicht möglich sind. Bakterien der Art Mycobacterium tuberculosis nutzen diese komplexen Strukturen, um eine nahezu undurchdringliche Zellwand zu bilden, indem Mykolsäuren wie Puzzlestücke zusammengesetzt werden, wodurch Arzneimittel und unsere Immunzellen daran gehindert werden, effektiv zu arbeiten.

Wir erstellen Simulationen des zeitlichen Verlaufs der Faltung von Mykolsäuren, um ihr Faltungsverhalten abzubilden und zu verstehen, wie die angenommenen Formen ihre Eigenschaften verändern. Dafür müssen wir jedoch Hunderte möglicher Kombinationen verschiedener Säuren unter dem Einfluss verschiedener Temperaturen und Lösungsmittel erzeugen. Hier ist das World Community Grid notwendig, da Simulationen und Auswertung auf solch großer Skala ohne die Hilfe der vielen Freiwilligen, welche die Rechenleistung zur Verfügung stellen, nicht möglich wären.

Unsere Arbeit hat eine Reihe spannender Anwendungsmöglichkeiten in der Zukunft: Erstens ermöglicht das Verständnis, wie Mykolsäuren die Zellwand verstärken, ein fundierteres Wirkstoffdesign. Wenn wir wissen, wie es funktioniert, können wir lernen, wie man es zerstört! Zweitens können wir das gewonnene Wissen über Mykolsäuren verwenden, um unsere eigenen widerstandsfähigen Zellwände zu entwickeln (beispielsweise um industriell genutzte Mikroben robuster zu machen) und generell die Forschung zu anderen hochflexiblen und "biegsamen" Molekülen zu fördern.


Wie wurde das Projekt von der WCG-Auszeit beeinflusst?

Die Auszeit hat es uns ermöglicht, die bisher vom WCG berechneten Daten zu konsolidieren und die Ideen für neue Aspekte der Forschung weiterzuentwickeln, wie etwa unseren eigenen "Wackelparameter" zur Beschreibung der Flexibilität der Moleküle. Zudem hat ein wichtiges und geschätztes Teammitglied, Christof Jäger, das Projekt verlassen, sodass wir sorgfältig unsere nächsten Schritte geplant haben, um diesen Verlust zu kompensieren.


Was hat eure Forschung bisher erreicht?

Durch die Hilfe der Freiwilligen haben wir einen der größten Datensätze zur Dynamik flexibler Moleküle und haben rasche Fortschritte beim Verständnis höchst anspruchsvoller dynamischer Systeme gemacht. Das eröffnet neue Nutzungsmöglichkeiten für maschinelles Lernen und bietet verschiedene Perspektiven auf das Problem der Datenballung - derzeit eine größere Schwierigkeit. Es bietet uns das Potenzial für neue Perspektiven auf andere spannende chemische Systeme, die bisher aufgrund ihrer Dynamik schwierig zu analysieren waren, wie etwa intrinsisch ungeordnete Proteine.


Was können die Freiwilligen tun?

Wir schätzen die Unterstützung und den Enthusiasmus der Freiwilligen in den Foren - die moralische Unterstützung ist unbezahlbar, wenn die Wissenschaft herausfordernd wird. Die Freiwilligen können immer weiter helfen, wenn sie das Bewusstsein der Gemeinschaft für die wertvollen WCG-Projekte und ihre breitere Wirkung stärken. Das ist für unser Projekt besonders wichtig, da wir weltweit ein Wiederaufleben der Tuberkulose aufgrund der COVID-Pandemie sehen. Der entscheidende Punkt hierbei ist die Aufklärung, wie schädlich diese Krankheit sein kann, warum wir Resistenzen gegen Antibiotika beobachten und welche Bedeutung die weltweiten Impfprogramme haben.


Sind in näherer Zukunft Erweiterungen oder neue Projekte geplant?

Vor dem Hintergrund der neuen Auswertungswerkzeuge, die wir mit dem derzeitigen Datensatz entwickelt haben, überlegen wir, unsere Moleküle auf die bei der Entstehung der Krankheit wichtigen Cord-Faktoren - medizinisch wichtige Derivate der Mykolsäuren, die wir bereits betrachtet haben - auszudehnen. Das wird zusätzlich Aufschluss darüber geben, wie die chemische Kupplung von Mykolsäuren deren Verhalten verändert, und ermöglicht es uns, unsere Ideen zu Zellwand-Modellen für Tuberkulose weiterzuentwickeln.

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Danke an Dr. Anna K. Croft für ihren Beitrag und an den Rest des HSTB-Teams für ihren Anteil am Aufbau einer besseren Welt.

Das World-Community-Grid-Team
04.08.2022



OpenPandemics - Originaltext - Diskussion

Matt vom Projekt OPN1 berichtet von der Laborarbeit, die während der WCG-Auszeit durchgeführt wurde
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Hallo zusammen, hier ist Matt mit Neuigkeiten zur wissenschaftlichen Seite von OPN1.

Zunächst möchte ich stellvertretend für das ganze Labor allen Freiwilligen danken. Mit der Menge an Rechenzeit, die ihr alle unserem Projekt gespendet habt, waren wir während der WCG-Auszeit sehr damit beschäftigt, eine Fülle von aufgestellten Hypothesen zu testen. Ich wünschte zwar, die WCG-Auszeit wäre für alle im Labor Urlaubszeit, aber in Wahrheit war es eine heiße Phase, in der wir versuchten, uns durch alle von euch erzeugten Modelle zu arbeiten und uns auf die Wiederinbetriebnahme der gewaltigen Datenquelle, die das WCG darstellt, vorzubereiten.

Während die Berechnungen schnell sind (jeder von euch bracht weniger als eine Sekunde, um ein bestimmtes Molekül rechnerisch auszuwerten), ist die Laborarbeit wesentlich langsamer. Seit WCG vom Netz war, haben wir uns auf die Auswertung konzentriert und eine Reihe von Verbindungen mit guten Aktivitätsprofilen identifiziert. Aber die Bestätigung dieser Aktivität und die Prüfung der Wirkungsweise benötigen Zeit und es ist ein iterativer Vorgang; manchmal entdeckt man, dass die Bedingungen im Nasslabor (wie wir Biologie-Labore nennen) einfach nicht die gestellten Fragen beantworten. Aber wir nähern uns der Datenqualität an, die wir bräuchten, um euch und der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft guten Gewissens weitere Einzelheiten berichten zu können.

Und die Vorbereitung besteht nicht nur im Experiment mit den Daten, die ihr uns bereits gegeben habt, sondern beinhaltet auch neue Bindungsziele und neue Mitarbeiter für die nächste Phase zu finden. Wir haben uns gefreut, dass Enamine die Synthese-Dienste nach einer Unterbrechung wegen des Kriegs in der Ukraine wieder aufnimmt, und haben eine große Zahl von Mitarbeitern, die darauf warten, alle von uns aufgestellten Hypothesen zu testen. Der nächste Satz WUs, den ihr alle bald erhalten werdet, wird neue Ecken des chemischen Raums nach Mitteln gegen neue virale Bindungsziele durchsuchen, und wir hoffen, dass alles, was wir aus der ersten Phase gelernt haben, zu einer noch produktiveren zweiten Phase beitragen wird.

Lange Rede, kurzer Sinn: Zwar wissen wir, dass die Freiwilligen darauf brennen, dass es weitergeht, aber aus wissenschaftlicher Sicht kam die Unterbrechung genau richtig und wir sind gespannt auf die nächste Welle von Daten, die ihr uns schickt.
24.06.2022



OpenZika - Originaltext - Diskussion

Neuigkeiten von OpenZika im Februar 2023
Das OpenZika-Team hat einen neuen Forschungsartikel veröffentlicht, der ihren Fortschritt nach der Partnerschaft mit WCG umreißt.
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Kurze Geschichte des Projekts OpenZika

Dr. Carolina Horta Andrade (Faculdade de Farmácia Universidade Federal de Goiás, LabMol, engl.) hat zusammen mit Dr. Sean Ekins (Collaborations Pharmaceuticals, Inc., engl.) und Dr. Alexander Perryman (Rutgers University–New Jersey Medical School) im Mai 2016 das Projekt OpenZika in Zusammenarbeit mit dem IBM World Community Grid gestartet, um mögliche Hemmstoffe des Zika-Virus zu finden. Von diesem Virus betroffene Patienten erleiden eine Lähmung ihrer Nervensysteme und die Kinder von Müttern, die von dem Virus betroffen sind, haben ernste Störungen der Hirnentwicklung. Während es in Brasilien bereits eine enorme Gefahr darstellte, bestand die Möglichkeit, dass es zu einer globalen Bedrohung werden könnte, wenn nicht schnell eine Behandlung entwickelt würde. Dank der massiven Rechenleistung des WCG konnte das Team schnell Millionen chemischer Verbindungen auf der Suche nach potentiellen Hemmstoffen verschiedener Bindungsziele des Zika-Virus testen.

Im November (engl.) war die Liste von 7 600 möglicher Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegen die NS3-Helikase durchgetestet, ein Protein des Zika-Virus, das es ihm erlaubt, seine doppelsträngige RNA zu entfalten. Die Liste von Molekülen wurde auf acht Verbindungen reduziert, von denen fünf anschließend in einer Studie an der University of California, San Diego, als sicher bestätigt wurden. Im März 2017 (engl.) konnte das Team zur zweiten Phase des Projekts übergehen. Das Team benutzte einen Server, um eine große Bibliothek mit 30,2 Millionen Verbindungen zu erstellen, deren Wirksamkeit gegen NS2B-NS3-Protease, NS3-Helikase und NS5-Polymerase zu testen war. Die rechnergestützte Durchsuchung dieser großen Bibliothek war nur dank der gemeinsamen Anstrengung der WCG-Freiwilligen möglich.

Die Tests dieser 30,2 Millionen Verbindungen dauerten bis Dezember 2018 (engl.) an, als das Team eine weitere, von ChemBridge bereitgestellte Datenbank von chemischen Verbindungen auswertete. Diese Liste von einer Million Verbindungen wurde auf ihre Effektivität gegen NS5-Polymerase, NS5-Methyltransferase, und NS3-Helikase getestet, und schließlich auf 55 interessante Verbindungen reduziert. Die Ergebnisse wurden im Juli 2019 (engl.) zwecks Auswertung am Virus zur University of California und zwecks Auswertung mit den Proteinen des Zika-Virus zur Universität von São Paulo geschickt.

Angetrieben von einer Gemeinschaft von 80 000 Freiwilligen, die durchschnittlich fast 73 Jahre CPU-Zeit pro Tag an dieses WCG-Projekt gespendet haben, konnte das OpenZika-Team seine Modellierungen vollenden und das Projekt wurde im Dezember 2019 abgeschlossen. Die nächste Phase konzentrierte sich auf die experimentelle Überprüfung und die Priorisierung der ausgewählten Moleküle.


Abbildung 1: Die Zahl der insgesamt für OpenZika gespendeten CPU-Jahre ist von Mai 2016 bis Dezember 2019 stetig gestiegen.


Neue Entwicklungen

Im Oktober 2022 gipfelten die vier Jahre Forschung des Teams in einer Publikation im Journal of Chemical Information and Modeling[1].

Der Artikel hebt die Berechnungen und die Überprüfungsschritte hervor, die während und nach der WCG-Analyse durchgeführt wurden. Das Forschungsteam hat Ergebnisse für drei wichtige Proteine des Zika-Virus veröffentlicht: NS3hel, NS2B-NS3pro und NS5 RdRp. Mit WCG haben die Forscherinnen Millionen kommerziell erhältlicher chemischer Verbindungen durchsucht und 61 möglicherweise interessante Stoffe zur weiteren Untersuchung und Optimierung identifiziert.

Nach den massiven Bindungssimulationen wurden die Verbindungen mit von der LabMol-Gruppe entwickelten maschinellen Lernmodellen gefiltert, um diejenigen zu identifizieren, die Zellen vor einer Infektion mit dem Zika-Virus schützen. Anschließend wurden die Verbindungen behalten, welche die Blut-Hirn-Schranke überwinden könnten, um diejenigen auszuwählen, welche den Effekten des Virus auf das Zentralnervensystem entgegenwirken könnten. Schließlich wurden mit einer medizinalchemischen Untersuchung Verbindungen mit wünschenswerten Merkmalen, die in vorhandenen Arzneimitteln vorkommen, identifiziert und ausgewählt.


Abbildung 2: Schematischer Ablauf der Entdeckung: für die Vermehrung des Zika-Virus wesentliche Bindungsziele, Durchsicht anhand von Bindungssimulationen, experimentelle In-Vitro-Prüfung von 61 Verbindungen, möglicher Wirkstoff. Erstellt von Bruna K. P. Sousa im Labor von Dr. C. Horta Andrade.

Anhand von fast 404 Millionen Ergebnissen, die vom WCG in fast 93 000 Jahren Rechenzeit erzeugt wurden, wurden 61 Treffer für die Tests priorisiert. In enzymatischen und phänotypischen Untersuchungen wurden schließlich 5 Verbindungen ausgewählt, da sie auf die drei interessanten Proteine NS2B-NS3-Protease, NS3-Helikase und NS5-Polymerase funktionshemmend oder destabilisierend wirken. Weitere Tests haben ergeben, dass 8 Verbindungen die Zellen vor dem durch das Virus verursachte Absterben schützen, während sie nur geringe Giftigkeit für Leber- und aus den Nieren stammende Zellen aufweisen. Die Schnittmenge der beiden Sätze von 5 und 8 Molekülen besteht aus zwei Verbindungen, die von den Autorinnen LabMol-301 und LabMol-212 genannt wurden.

Dr. Carolina Horta Andrade: "Diese Arbeit hat die Wichtigkeit der Verflechtung von rechnergestützten und experimentellen Ansätzen sowie das Potenzial großskaliger Kollaborationsnetzwerke zum Vorantreiben von Arzneimittelforschungsprojekten für vernachlässigte Krankheiten oder aufkommende Viren gezeigt, trotz fehlender Messwerte zur antiviralen Aktivität und zur Zellschutzwirkung, was für die Durchsetzungskraft der rechnergestützten Vorhersagen spricht."

Die Ergebnisse dieser Forschung sind spannend und weitere Optimierung könnte dazu führen, dass diese Moleküle als antivirales Mittel gegen das Zika-Virus getestet werden. Die Forscher suchen jetzt nach Partnern zur Durchführung einer Optimierung vom Treffer zur Leitstruktur (engl. hit-to-lead) mit chemischer Synthese und weiteren experimentellen Überprüfungen.

Wir danken den Freiwilligen, die diese Ergebnisse möglich gemacht haben, und dem OpenZika-Team für das Teilen dieser spannenden Neuigkeiten und ihre anhaltende Beteiligung am WCG. Falls ihr Kommentare oder Fragen habt, hinterlasst sie bitte in diesem Thread (engl.), damit wir sie beantworten können. Danke für eure Unterstützung.

Das WCG-Team

[1] Melina Mottin, Bruna Katiele de Paula Sousa, Nathalya Cristina de Moraes Roso Mesquita, Ketllyn Irene Zagato de Oliveira, Gabriela Dias Noske, Geraldo Rodrigues Sartori, Aline de Oliveira Albuquerque, Fabio Urbina, Ana C. Puhl, José Teófilo Moreira-Filho, Guilherme E. Souza, Rafael V. C. Guido, Eugene Muratov, Bruno Junior Neves, João Hermínio Martins da Silva, Alex E. Clark, Jair L. Siqueira-Neto, Alexander L. Perryman, Glaucius Oliva, Sean Ekins und Carolina Horta Andrade. Discovery of New Zika Protease and Polymerase Inhibitors through the Open Science Collaboration Project OpenZika (engl., Entdeckung neuer Hemmstoffe gegen Zika-Protease und -Polymerase mit dem kollaborativen Open-Science-Projekt OpenZika). Journal of Chemical Information and Modeling, 62(24), 6825-6843, 2022. DOI: 10.1021/acs.jcim.2c00596 (engl.)
09.02.2023



Smash Childhood Cancer - Diskussion

Forschungsbericht des SCC-Teams - Originaltext
Ein kurzer Forschungsbericht vom Smash-Childhood-Cancer-Team
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Liebe Freiwillige, wir haben einen aufschlussreichen Forschungsbericht vom Smash-Childhood-Cancer-Team erhalten, den wir mit euch teilen möchten! Während der Migration haben die SCC-Forscher hart an der Entdeckung weiterer Wege zur Krebsprävention bei Kindern gearbeitet und wir können es nicht abwarten, ihnen bald wieder bei ihrer Forschung zu helfen. Das haben sie uns mitgeteilt:

"β-Catenin (CTNNB1) ist ein wichtiger Teil des Wnt/β-Catenin-Signalwegs, der eine Rolle bei der Regulierung der Embryonalentwicklung und der Erhaltung von Organen und Gewebe spielt. Die Aktivierung der Wnt/β-Catenin-Signalkaskade hemmt den Abbau von β-Catenin, was die Transkription der stromabwärts gelegenen Zielgene anregt.

Eine anormale Aktivierung der β-Catenin-Signalgebung tritt bei mehr als 70% der kolorektalen Karzinome und einigen pädiatrischen Tumoren wie Hepatoblastom und Kraniopharyngeom auf. Aktiviertes β-Catenin fördert die Wucherung, das Überleben und die Migration von Krebszellen.

Daher haben Forscher an auf β-Catenin ausgerichteten Strategien gearbeitet, aber es gibt noch keine definitiv wirksamen Möglichkeiten. Das Identifizieren spezifischer Hemmstoffe gegen die Proteinbindungsdomänen von β-Catenin ist eines unserer Projekte bei Smash Childhood Cancer. Tyuji Hoshino hat mehr als 150 auf die Bindungsstellen von β-Catenin gerichtete chemische Verbindungen synthetisiert, die auf den vom massiven Rechnernetzwerk, das die Freiwilligen gespendet haben, erzeugten Informationen basieren. Ching Lau und Godfrey Chan haben die In-Vitro- und In-Vivo-Aktivität einiger der erzeugten neuartigen Verbindungen überprüft mit der Absicht einer möglichen klinischen Umsetzung in der Zukunft."


Vereinfachte Struktur von β-Catenin. Quelle: Beta-catenin-structure, Bubus12, CC BY 3.0, via Wikimedia Commons

Danke fürs Lesen!

Das World-Community-Grid-Team
27.07.2022


Forschungsbericht des SCC-Teams (Oktober 2022) - Originaltext
Das Team von Smash Childhood Cancer (SCC) hat spannende Neuigkeiten zu den Überprüfungsergebnissen für ihre drei Projekte geteilt.
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Da wissenschaftliche Entdeckungen auf der WCG-Plattform erheblich viel Zeit zur Auswertung und Überprüfung beanspruchen, teilen wir mit großem Enthusiasmus aktuelle Neuigkeiten des Smash-Childhood-Cancer-Teams.


Verbesserung der Wirksamkeit von Chemotherapien: PAX-FOXO1-Hemmstoff gegen Muskelkrebs bei Kindern
Mit Unterstützung durch die Megan's Mission Foundation (engl.) hat das Children's Cancer Therapy Development Institute (cc-TDI.org; engl.; unter der Leitung von Dr. C. Keller) mit Dr. Tyuji Hoshino von der Universität Chiba und dem World Community Grid (WCG) zusammengearbeitet, um ein unwahrscheinliches Arzneimittel zu entwickeln: einen Hemmstoff gegen einen "Transkriptionsfaktor". In einem Rhabdomyosarkom, dem kindlichen Muskelkrebs, werden die beiden normalen Transkriptionsfaktoren PAX3 und FOXO1 "zerstört" und verschmelzen miteinander. Der entstehende Transkriptionsfaktor PAX-FOXO1 treibt ein Programm anderer Gene voran, dass zu Chemoresistenz, Rückfällen und manchmal zum Tod führt. Über das WCG wurden 8 Millionen chemische Verbindungen durchsucht und lediglich 24 Wirkstoffkandidaten identifiziert. Bisher wurde für 5 davon bestätigt, dass sie den Transkriptionsfaktor PAX-FOXO1 in seiner Aktivität hemmen. Leiterin des cc-TDI-Projekts ist Kiyo Nagamori.

Stoppen der Metastasenbildung von kindlichen Sarkomen
Mit Unterstützung durch die Pheonix Spangler Foundation (engl.) hat das Children's Cancer Therapy Development Institute (cc-TDI.org; engl.) mit Dr. Tyuji Hoshino von der Universität Chiba und dem WCG zusammengearbeitet, um einen Hemmstoff des Proteins Osteopontin in Form eines kleinen Moleküls zu entwickeln. Osteopontin ist ein Protein, das von Krebszellen erzeugt wird, um das Wachstum von Blutgefäßen in ihre Nähe anzuregen. Diese Gefäße eröffnen dann einen Weg zur Verbreitung im ganzen Körper. Bei der Auswertung von rechnergestützt modellierten Chemikalien und vom Mitarbeiter Aykut Uren an der Georgetown-Universität im Experiment identifiziert chemischen Verbindungen haben wir Verbindungen gefunden, die an Osteopontin binden. Der nächste Schritt ist es festzustellen, ob diese Verbindungen die Bildung von Blutgefäßen und Metastasen, die aufgrund von Osteopontin auftreten, stoppen. Ermöglicht wird dies durch gentechnisch veränderte Mäuse mit normalem oder fehlendem Osteopontin-Spiegel. Leiterin des cc-TDI-Projekts ist Shefali Chauhan.

Stoppen des Treibers von TrkB-Neuroblastomen
Zu Ehren von Alyssa hat das Children's Cancer Therapy Development Institute (cc-TDI.org; engl.) mit Dr. Tyuji Hoshino und Dr. Akira Nakagawara von der Universität Chiba und dem WCG zusammengearbeitet, um einen selektiven Hemmstoff der nächsten Generation gegen das Protein TrkB zu entwickeln. TrkB treibt das Wachstum und das Fortschreiten des Neuroblastoms, des kindlichen Nervenzellkrebses. TrkB ist das Schwesterprotein von TrkA, das inzwischen bei Sarkomen und Lungenkrebs von großem pharmazeutischem Interesse ist. Die durch Entwicklung von aus rechnergestützter Modellierung abgeleiteten Chemikalien entstandenen TrkB-Hemmstoffe haben eine verbesserte Löslichkeit, sind aber weiterhin gegen TrkB aktiv. Leiter des cc-TDI-Projekts ist Xiaolei Lian.

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Danke an Dr. Keller und den Rest des SCC-Teams für ihre unglaubliche Arbeit. Wir freuen uns darauf, vom weiteren Erfolg dieser Behandlungen zu hören und neue Vorhersagen für die neuen Bindungsziele auf dem WCG zu berechnen.

Das WCG-Team am Krembil Research Institute
28.10.2022