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copy(/var/www/sgwiki/images/c/cb/Dddt_muecke.jpg): failed to open stream: No such file or directory World Community Grid/Discovering Dengue Drugs - Together – SETI.Germany Wiki
 Aktionen

World Community Grid/Discovering Dengue Drugs - Together

Aus SETI.Germany Wiki

Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2
Ziel:Finde ein Heilmittel gegen Denguefieber, Hepatitis C, West-Nil-Virus und Gelbfieber
Kategorie:Medizin
Hauptprojekt:World Community Grid
Homepage:http://www.worldcommunitygrid.org
Betreiber:University of Texas Vereinigte Staaten von Amerika
Status:inaktiv/beendet
Projektadressen
Forum:Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2 Forum
SETI.Germany
Team-Statistik:Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2
Teambeitritt:SETI.Germany beitreten
Forenthread:SETI.Germany Forum
Workunits
Discovering Dengue Drugs - Together - Typ A Mehr Informationen einblenden
Laufzeit:
  • 30-100 Stunden
    (i7 860)
Download:~ 20 MB
Upload:~ 2 MB
Arbeitsspeicher:~ 200 MB
Betriebssysteme:Linux 32 Bit Mac OS (Intel) Windows 32 Bit
Bildschirmschoner:Vorhanden
Checkpoints:Vorhanden

Zu Beginn der Workunit kann es längere Zeit keinen Fortschritt geben, bitte nicht abbrechen! Jede Typ A WU erzeugt 2 Typ B WUs.

Discovering Dengue Drugs - Together - Typ B Mehr Informationen einblenden
Laufzeit:
  • 5-10 Stunden
    (i7 860)
  • 2,5-10 Stunden
    (i7 - 2600k @3,4Ghz)
Download:~ 2 MB oder ~ 20 MB
Upload:~ 2 MB
Betriebssysteme:Linux 32 Bit Mac OS (Intel) Windows 32 Bit
Bildschirmschoner:Vorhanden
Checkpoints:Vorhanden

Jede Typ B WU erzeugt 250-350 Typ C WUs.

Discovering Dengue Drugs - Together - Typ C Mehr Informationen einblenden
Laufzeit:
  • 1-5 Stunden
    (i7 860)
Erster Download:38,4 MB (79 Dateien)
Download:~ 2 MB oder ~ 20 MB
Upload:< 1MB
Arbeitsspeicher:~ 10 MB
Betriebssysteme:Linux 32 Bit Mac OS (Intel) Windows 32 Bit
Bildschirmschoner:Vorhanden
Checkpoints:Vorhanden

Discovering Dengue Drugs - Together - Phase 2: Das Ziel des Projekts ist das Finden von Medikamenten gegen Denguefieber, Hepatitis C, West-Nil-Virus, Gelbfieber und andere Viren der Flaviviridae-Familie.

Das Projekt wird innerhalb des World Community Grids durchgeführt

Projektstatus und Resultate

Die erste Phase des Projektes fand vom 21.08.2007 - 11.08.2009 statt. Am 17.02.2010 wurde Phase 2 des Projektes gestartet.

In der ersten Projektphase wurden aus einer Datenbank mit circa 3 Millionen medikamentenähnlichen Molekülen einige Tausen potenziell wirksame Kandidaten herausgefiltert.

Ein Statusreport und detaillierte Informationen über dieses Projekt werden in diesem Wiki und auf weiteren Webseiten bereitgestellt, insbesondere durch die Projektwissenschaftler auf der Website Discovering Dengue Drugs – Together. Wenn Sie Kommentare oder Fragen zu diesem Projekt haben, besuchen Sie bitte Discovering Dengue Drugs – Together im Forum des World Community Grid oder die WCG-Projektthreads im Forum von SETI.Germany.

Mission

Die Mission von Discovering Dengue Drugs – Together ist es, aussichtsreiche Kandidaten für Medikamente zu finden, die Dengue-, Hepathitis-C-, West-Nil-, Gelbfieber- und verwandte Viren bekämpfen können. Die erhebliche Rechenkraft von WCG wird genutzt, um die Berechnungen für die strukturbasierte Medikamentensuche durchzuführen.

Bedeutsamkeit

In diesem Projekt werden aussichtsreiche Kandidaten für Medikamente entdeckt werden, welche die Replikation von Viren innerhalb der Familie Flaviviridae stoppen wird. Mitglieder der Flavi-Viren wie Dengue-, Hepathitis-C-, West-Nil- und Gelbfieberviren stellen bedeutende Gesundheitsbedrohungen in der entwickelten Welt und in Entwicklungsländern dar. Mehr als 40% der Weltbevölkerung ist durch eine Infektion mit solchen Viren gefährdet. Jährlich werden circa 1.5 Millionen Menschen wegen Denguefieber und Denguehämorrhagischem Fieber behandelt. Der Hepathitis-C-Virus hat ~2% der Weltbevölkerung infiziert. Gelbfieber und West-Nil-Virus haben ebenfalls erhebliche globale Auswirkungen. Leider gibt es keine Medikamente, die tatsächlich diese Krankheiten bekämpfen. Deshalb belasten die notwendigen Bemühungen zur Minimierung von Infektionen und Sterblichkeit weltweit die Gesundheitseinrichtungen. Die Entdeckung von sowohl breitbandigen als auch spezifischen antiviralen Medikamenten werden die weltweite Gesundheitssituation vorrausichtlich bedeutend verbessern.

Vorgehen in Phase 1

Ein vielversprechendes Vorgehen zur Bekämpfung dieser Viren ist es, ihre NS3-Protease mit Medikamenten zu blockieren.

Die NS3 Protease ist ein für die Virusreplizierung kritisches Enzym. Seine Aminosäuresequenz und atomare Struktur sind sehr ähnlich innerhalb der verschiedenen krankheitsverursachenden Flavi-Viren.

Da die atomare Struktur der NS3-Protease bekannt ist, können wir fortgeschrittene strukturbasierte und computerisierte Methoden zur Medikamentenentdeckung anwenden, um Moleküle als Protease-Hemmer zu ermitteln.

Dr. Stan Watowich und sein Forschungsteam an der University of Texas Medical Branch (Galvestion, Texas, USA) haben bedeutende Fortschritt in dieser Richtung erzielt. Sie haben Verbindungen entdeckt, die Dengue- und West-Nilvirenproteasen hemmen und die Virusreplikation in Zellkulturen unterdrücken. Dennoch müssen zusätzliche Medikamenten-Prüflinge entwickelt werden, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass aus den Versuchsmustern genehmigte Medikamente zur Behandlung flaviviraler Infektionen werden und um die Wahrscheinlichkeit von Resistenzen gegen bestimmte Medikamente zu vermindern.

In Phase 1 (bis August 2009) wurde die Software 'AutoDock' (entwickelt von Dr. A. Olson und seinem Team am Scripps Research Institute) zur systematischen Suche innerhalb von ~3 Millionen medikamentenähnlichen Molekülen genutzt. Es wurden mehrere Tausend Moleküle gefunden, die eine ausreichend starke Interaktion mit der NS3-Protease der Viren aufweisen könnten. Die Berechnungen der Phase 1 lieferten die wahrscheinliche Struktur der Moleküle, wenn sie mit der Virusprotease verbunden sind. Außerdem führten die Berechnungen zu einer vorläufigen Metrik, aus der sich eine Unterscheidung zwischen möglichen Proteasehemmern ("Phase-1-Treffer") und unwirksamen Molekülen ablesen läßt.

Leider sind ~90-95% dieser Phase-1-Treffer falsch positiv, d.h. in einem Test mit echten Viren würden viele Medikamentkandidaten keine ausreichende Wirkung zeigen. Deshalb wäre es sehr ineffizient, alle Kandidaten der Phase 1 im Labor zu testen. Dennoch haben die Forscher der 'University of Texas Medical Branch (UTMB)' bereits einige Kandidaten gefunden, die aussichtsreiche Ergebnisse in biochemischem und zellenbasiertem Gewebe zeigen.

Vorgehen in Phase 2

Phase 2 des Projektes zielt auf die deutliche Reduzierung der falsch positiven Ergebnisse aus Phase 1. In Phase 2 wird die Software 'CHARMM' genutzt (entwickelt von Martin Karplus und seinem Team in Harvard), um für einige Tausend Phase-1-Treffer durch eine anspruchsvolle Simulation der Molekulardynamik die genaue "Gibbs freie Verbindungsenergie" zu ermitteln. Diese Berechnungen werden besser vorhersagen, wie stabil medikamentenähnliche Moleküle an verschiedene Proteasen der Flavi-Viren angebunden werden können. Durch dieses Vorgehen wird in Phase 2 eine Liste von Molekülkandidaten erzeugt, die deutliich mehr "echte Positive" Kandidaten enthält. Das Testen der Treffer aus Phase 2 in den UTMB-Laboren wird deshalb deutlich produktiver, effizienter und lohnender sein als das Testen der Treffer aus Phase 1.

Phase 2 bedient sich verschiedener Programmteile, die sich in verschiedenen Typen von Work Units äußern. Die Typen heißen Prerun (Vorlauf), A, B, und C. Die folgende Abbildung zeigt die Abfolge und die gegenseitigen Abhängigkeiten der Typen (Quelle: World Community):

DDDT2 WU Types.jpg

Typ Prerun: ("pb" in der Abbildung): Dieser Typ wird auf dem Alpha-Grid des World Community Grids berechnet. Diese Einheiten werden also nicht versendet.

Laufzeit: ~0.5 Stunden

Menge: ~ 36,000 Work Units

Download: ~100 KBytes

Upload: ~20 MBytes

Identifier: pb

Ergebnis: Jede Work Unit vom Typ "Prerun" erzeugt eine Work Unit des Typs A.

Checkpoints: Keine


Typ A ("ps" in der Abbildung): Sehr lange laufende Work Units.

Laufzeit: 30-100 Stunden

Menge: ~ 36,000 Work Units

Download: ~20 MBytes

Upload: ~2 MBytes

Identifier: ps

Ergebnis: Jede Work Unit des Typs A erzeugt zwei Units des Typs B: eine "se"-Unit und eine "pe"-Unit.

Checkpoints: 50 mal innerhalb einer Work Unit, gleichmäßig verteilt, also alle 2%.


Typ B ("se" oder "pe" in der Abbildung): Schnellere Work Units mit häufigen Checkpoints.

Laufzeit: 5-10 Stunden

Menge: ~ 72,000 Work Units

Download: ~2MBytes (se) oder ~20MBytes (pe)

Upload: ~2MBytes (se und pe)

Identifier: se, pe

Ergebnis: Jede Work Unit des Typs B erzeugt zwischen 250 und 350 Units des Typs C.

Checkpoints: Alle 10 Sekunden oder wie in den individuellen Projekteinstellungen der Mitglieder.


Typ C: Aus diesem Typ ergibt sich die überwiegende Menge aller Work Units.

Laufzeit: 1-5 Stunden

Menge: ~ 22,000,000 Work Units.

Download: ~2MBytes (sq, sd, sr) or ~20MBytes (pq, pd, pr, pc, pl)

Upload: < 1MBytes

Identifier: pq, pd, pr, pc, pl, sq, sd, sr

Ergebnis: Der letzte Schritt der Berechnungen. Die Ergebnisse der Typ-C-Units werden zu den Forschern gesendet.

Checkpoints: Jede Minute oder wie in den individuellen Projekteinstellungen der Mitglieder.


Der Typ jeder Work Unit kann aus dem Namen der Unit abgelesen werden. Beispiel: die Unit mit dem Namen "ly01_a015_pe0000" beinhaltet den Identifier "pe". Aus der obigen Abbbildung kann ersehen werden, dass es sich dabei um eine Unit des Typs B handelt. Es werden mindestens zwei Kopien einer Work Unit zur Berechnung versendet.

Verfügbarkeit von Work Units

Das Verfahren zur Berechnungen freier Bindungsenergie und andere wissenschaftliche Umstände der Phase 2 bedingen die Ausführung von drei sequentiellen Programmteilen - nämlich der Programme für die Typen A, B und C. Zwischen den Programmteilen müssen manuelle Analysen und Eingriffe durchgeführt werden. Außerdem hat jeder Programmteil eigene wissenschaftliche Prozesse und Anforderungen an die Rechnerumgebung der BOINC-Clients. Da innerhalb des Projektes mehrere Wechsel zwischen den drei Programmteilen erforderlich sind, können nicht ständig Work Units für DDDT2 verfügbar gehalten werden. Dies steht im Kontrast zu den anderen Projekten des World Community Grid, in denen Work Units im Normalfall ständig verfügbar sind, bis ein Projekt endet. Es ist deshalb empfehlenswert, dass die Mitglieder des World Community Grid die Berechnung anderer WCG-Projekte erlauben, sofern keine Work Units für DDDT2 verfügbar sind.

Statistik

WCGDDDT2ProdChart.png

Mit bestem Dank an Sekerob.

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